Цитопротекторы что это такое

Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата

Цитопротекторы что это такое

Яковенко А.В., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Агафонова Н.А.,Прянишникова А.С.,
Иванов А.Н., Алдиярова М.А., Солуянова И.П., Анашкин В.А., Оприщенко И.В.

Российский государственный медицинский университет, Москва.

Слизистая оболочка желудка (СОЖ) постоянно подвергается воздействиюэкзогенных и эндогенных агрессивных субстанций, в связи с чем она обладает целымрядом взаимосвязанных цитопротективных механизмов, предупреждающих ееповреждение [5, 7].

Агрессивные факторы подразделяются на экзогенные иэндогенные, а также на внутрипросветные и гематогенные.

К основнымвнутрипросветным эндогенным повреждающим субстанциям, с которыми СОЖконтактирует постоянно, относятся соляная кислота, пепсин и забрасываемые вжелудок желчь и панкреатические ферменты.

Экзогенные внутрипросветные факторыпоступают в желудок периодически, в различных сочетаниях и количествах. К нимотносятся бактерии, в первую очередь Helicobacter pylori (HP), вирусы, этанол,лекарственные препараты (НПВП, кортикостероиды, цитостатики и др.), пищевыекомпоненты (специи), а также термические характеристики принимаемых продуктов.

К гематогенным эндогенным повреждающим факторам относятся провоспалительные ивазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов в организме(мочевина, мочевая кислота и др.

), а также ряд экзогенных повреждающихсубстанций: вирусы, бактерии и их токсины, лекарства, химические субстанции,соли тяжелых металлов и др., поступающие в организм, минуя желудочно-кишечныйтракт.

Под влиянием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков в СОЖ нарушаютсяметаболические процессы, что приводит к появлению новых биологическихсубстратов, оказывающих тканевой деструктивный эффект.

Основными механизмами действия повреждающих СОЖ агентов являются [1, 7]:

1) падение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия,способствующего обратной диффузии водородных ионов в СОЖ;

2) деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия СОЖ;

3) индукция синтеза провоспалительных субстанций в СОЖ;

4) блокада продукции противовоспалительных тканевых простагландинов и АТФ;

5) активация тканевых фосфолипаз;

6) активация перекисного окисления липидов в эпителии СОЖ;

7) нарушение кровотока и сосудистой проницаемости в СОЖ.

При этом механизмы повреждения СОЖ при воздействии различных факторовагрессии нередко суммируются и в то же время имеют определенные различия (табл. 1). 

Таблица 1. Факторы, повреждающие СОЖ, и ведущие механизмыих действия

Механизмы действия Основные повреждающие факторы H+ HПВП желчные
кислоты этанол HP пепсин Падение трансмембранного потенциала, обратная диффузия H+ + + + + + – Прямое повреждение эпителия СОЖ + +  +  +  +  +  Индукция синтеза провоспалительных субстанций – – – + + – Снижение синтеза тканевых простагландинов, АТФ – + – – + – Активация тканевых фосфолипаз – – – + + – Активация перекисного окисления липидов – + – + + – Нарушение сосудистой проницаемости – + – – + + Снижение кровотока СОЖ – + – – +  – Деградация защитной слизи – + + + + + Повреждение поверхностного эпителия СОЖ + + + + + + Нарушение процессов регенерации эпителия СОЖ + + + + + –

Желудочная цитопротекция включает большой спектр внутрипросветных и тканевыхмеханизмов, взаимодействие которых обеспечивает целостность СОЖ и ееустойчивость к факторам агрессии. Протективные механизмы СОЖ находятся в тесномвзаимодействии и регулируются нервными и гуморальными механизмами с участиемнейропептидов и вазоактивных медиаторов [5].

Слизистый протективный барьер желудка имеет три линии защиты [3]. Перваялиния включает слизь, желудочную и дуоденальную секрецию бикарбонатов,гидрофобную поверхность СОЖ и двенадцатиперстной кишки.

Слизь представляет собойводонерастворимый гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, тесноприлегающих к поверхности эпителиальных клеток. В состав ее входят IgA, лизоцим,лактоферрин и другие компоненты.

Слой слизи защищает СОЖ от физических ихимических воздействий, от действия соляной кислоты и пепсина, бактерий, вирусови их токсинов. Секреция бикарбонатов уменьшает агрессивные свойства солянойкислоты и повышает уровень рН защитного слоя слизи.

Вторую линию защиты СОЖ составляет эпителиальный барьер. Апикальныеповерхности покровного желудочного эпителия и межклеточные соединениячрезвычайно устойчивы к обратной диффузии H+ благодаря наличию на ихбазолатеральных поверхностях двух транспортных систем, удаляющих водородные ионыиз СОЖ.

Целостность данного барьера регулируется эндогенными факторами роста,одним из которых является трансформирующий фактор роста – a.Данный барьер нарушается в первую очередь при развитии воспалительного процессав СОЖ, ассоциированного с персистенцией HP.

В состав данного барьера входяттканевые субстанции, содержащие сульфгидрильные группы (глютатион- итиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественнымиантиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода,включая и экзогенные, поступающие со слюной и пищей.

Определенная роль вподдержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного иадаптационного иммунитета (Toll-подобные рецепторы, антибактериальные пептиды,a- и b-дефенсины, IgA идр.), которые обеспечивают устойчивость СОЖ к внедрению патогенных бактерий,вирусов и их токсинов [5].

Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствуетудалению H+, обеспечивает энергией метаболические процессы,поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в СОЖ.Схема функционирования протективных и репаративных механизмов СОЖ представленана рис. 1.

Рис. 1 Защитные и репаративные механизмы слизистойоболочки желудка

Для восстановления защитных свойств СОЖ используются цитопротекторы.Последние включают группы лекарственных средств с различными механизмамидействия, которые стабилизируют защитные свойства слизи за счет сниженияфакторов агрессии и/или повышения факторов защиты; способствуют заживлениюэрозий и язв; восстанавливают структуру и функцию эпителия желудочно-кишечноготракта.

Основными цитопротекторами, которые используются в клинической практике,являются препараты висмута (висмута трикалия дицитрат – де-нол), сукральфат,мизопростол, пентоксифиллин [4].

Кроме того, опосредованным цитопротективнымэффектом обладают также препараты, снижающие кислотную продукцию (ингибиторыпротонной помпы, блокаторы H2-рецепторов гистамина),алюминийсодержащие антациды, донаторы сульфгидрильных групп (s-адеметионин,барбитураты, тиопентал и др.), а также восстанавливающие тканевой кровоток.

Механизмы действия основных цитопротекторов представлены в табл. 2 [2, 6, 7].

Таблица 2. Механизмы действия цитопротекторов СОЖ

Механизм действия Препараты де-нол сукральфат мизопростол пентокси-
филлин Повышение синтеза слизи и бикарбонатов + – – – Повышение синтеза простагландинов + + + – Антиоксидантный эффект + + – – Снижение содержания провоспалительных цитокинов + + – + Снижение активности пепсина + +  – – Связывание желчных кислот ± + – – Связывание с белками в зоне воспаления и некроза + + – – Улучшение микроциркуляции в слизистой оболочке + – + + Повышение содержания эпидермального фактора роста + – – – Ингибирование NO синтетазы и адгезии бактерий + –  – –

Анализ представленных в табл. 2 данных показал, что препараты висмутаобладают наиболее широким спектром механизмов цитопротекции. Так, назначениеде-нола приводит к снижению продукции и активности пепсина.

Препарат селективносвязывается с белками дна язвы и создает защитный слой – барьер для диффузии H+,препятствующий повреждению области СОЖ, лишенной защитного эпителиальногопокрова.

Де-нол стимулирует локальный синтез простагландинов в СОЖ, увеличиваетсекрецию слизи и гидрокарбонатов; усиливает кровоток в СОЖ, подавляет продукциюцитокинов клетками воспалительного инфильтрата; обеспечивает реконструкциюэкстрацеллюлярного матрикса и полноценный ангиогенез, а также усиливаетрепаративный эффект, опосредованный эпидермальным фактором роста [2, 4].

Основными показаниями к назначению цитопротекторов являются заболеванияжелудка, сопровождающиеся структурными нарушениями СОЖ (язвенная болезнь,гастриты, мукозиты и др.).

В ряде случаев данные препараты назначаются также дляпрофилактики повреждения СОЖ (при приеме ульцерогенных средств, стрессовыхсостояниях и др.).

Выбор цитопротектора и схемы его назначения зависят отэтиологии и ведущих звеньев патогенеза патологического процесса в желудке. Ориентировочный подход к выбору препарата – цитопротектора – представлен в табл.3.

Таблица 3

Заболевания ЖКТ Препарат выбора де-нол сукральфат мизопростол пентокси-
филлин Язвенная болезнь, ассоциированная с НР + – – ± Хронический гастрит, ассоциированный с НР + – – ± Гастропатии, обусловленные приемом: – – – – НПВП + – + – алкоголя + + – + цитостатиков – + – + Стрессовые язвы + + – + Рефлюкс-гастрит – + – – Мукозиты, связанные с приемом цитостатиков + ± – ± Инфекционная диарея + – – –

Как следует из приведенных в табл. 3 данных, де-нол является универсальнымцитопротектором, который может быть использован практически при всехэтиопатогенетических вариантах воспалительно-деструктивных поражений слизистойоболочки пищеварительного тракта [2].

Общепринятые схемы терапии цитопротекторами:

1. препараты висмута (висмута трикалия дицитрат – де-нол), 120 мг 4 раза вдень, 2-4 недели;

2. сукральфат, 1,0 г 4 раза в день, 2-4 нед;

3. мизопростол, 200 мкг 4 раза в день, 4-8 нед;

4. пентоксифиллин, 400 мг 3 раза в день, 4 нед.

Цитопротекторы могут включаться в схемы лечения основного заболевания, а вряде случаев – назначаться в виде монотерапии. При их рациональном использованиисущественно повышается эффективность лечения заболеваний желудочно-кишечноготракта.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hunt, R.Н. Hellcobacter pylori. Basic mechanisms to clinical сиге 2000 /R.Н. Hunt, G.N.J. Tytgat. – Kluwer Academic Publishers, 2000. – 689 р.

2. Lambert, J.R., Pharmacology of colloidal bismuth subcitrate (De-Nol) anduse in non – ulcer dyspepsia / JR Lambert, McLean // Hellcobacter pylori inpeptic ulceration and gastritis; eds. В.J. Marshall, R.W. МсCallum, R.L.Guerrant. – Oxfotd, London, Edinburgh, Melbourne: Blackwell ScientificPublications, 1991. P. 201-209.

3. Powell D.W. Physiological concepts of epithelial barriers / D.W. Powell //Ed. А. Allen.

4. Mechanisms of mucosal protection in the upper gastrointestinal tract. -New York: Raven Press, 1984. P. 1-6.

5. Prichard P. Drags for the GUT / P. Prichard, R. Walt, R. Chapman // Аpractical guide to gastrointestinal and liver therapy. – London, Philadelphia,Toronto, Sydney; WB Saunders company limited, 1998. – 443 р.

6. Rose, S. Gastrointestinal and Hepatobiliary patnophysiology / S. Rose. -Madison; Fence Greek Publishing LLC, 1998. – 475 р.

7. Tarnawski F. Cellular and molecular mechanisms of ulcer healing. Isquality of mucosal scar affected by treatment? / F. Tarnawski, К. Таnue, А.М.Santos et al // Scand. J. GastroenteroL 1995. Suppl. 210. Vol. 9.

8. Whittle, BJR. Protective mechanisms of the gastric mucosa / В.J.R. Whittle// The stomach; eds. S. Gustavsson, D. Кumar, D.Y. Graham. – Edinburgh, London,Madrid: Churchill Livingstone, 1992. P. 81-101.

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006, №2, с.1-4.

Источник: http://www.gastroscan.ru 

Источник: https://www.medcentre.com.ua/articles/TSitoprotektory-v-terapii-zabolevaniy-74980

Язвенная болезнь желудка. цитопротекторные средства

Цитопротекторы что это такое

Преферанская Нина Германовна

Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Для защиты слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки от воздействия агрессивных факторов и повреждающего воздействия избыточной секреции соляной кислоты, пепсина, химических раздражителей или механических повреждений применяют цитопротекторные средства.

Гастроцитопротекторы поддерживают рН желудочного сока на уровне 2,5–3,5, повышают устойчивость клеток желудка и 12-перстной кишки к воздействию агрессивных факторов, стимулируют секрецию бикарбонатов, усиливают выработку муцина, а также способствуют синтезу защитных факторов — простагландинов и уменьшают их инактивацию. Они способствуют улучшению регионарного кровотока за счет уменьшения повреждения микрососудов. В совокупности все эти процессы способствуют улучшению репаративных процессов, повышению регенерации клеток слизистых оболочек и сохранению целостности защитного слизистого барьера.

С этой целью применяют несколько групп лекарственных средств, в зависимости от механизма действия их разделяют на пленкообразующие, слизеобразующие, цитопротекторные, адсорбирующие и обволакивающие, стимуляторы регенерации и биогенные стимуляторы. Химическая классификация подразделяет их на препараты висмута; хелатные соединения; синтетические простагландины; производные аминокислот и препараты, производимые из растительного и животного сырья.

ПРЕПАРАТЫ ВИСМУТА

В настоящее время Висмута субнитрат основной широкого применения не имеет, его комбинированные препараты Викалин и Викаир применяются чаще и обладают вяжущим, адсорбирующим, обволакивающим и противовоспалительным действием; 1–2 тб. 3 раза в день после еды запиваются небольшим количеством теплой воды (½ стакана). Рекомендуется перед употреблением таблетки размельчать.

Курс приема продолжается 1–3 мес. При применении обычно не вызывают побочных явлений, иногда наблюдается учащение акта дефекации, которое прекращается при уменьшении дозы. Во время приема таблеток, содержащих висмут, экскременты приобретают темно-зеленый или черный цвет.

Таблетки Викалина, помимо висмута субнитрата основного и магния карбонат основного, содержат порошок коры крушины и корневища аира, рутин и келлин, поэтому дополнительно обладают антацидным, спазмолитическим, слабительным и противовоспалительным действием.

Викаир содержит висмута субнитрат основной, магния карбонат основной, натрий гидрокарбонат, порошок коры крушины и корневища аира. Препарат обладает хорошим антацидным действием, адсорбирующими, вяжущими свойствами и оказывает умеренный слабительный эффект.

ХЕЛАТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Хелатные препараты Висмута трикалия дицитрат и Сукралфат в лечении кислотозависимых заболеваний могут использоваться не только в качестве монотерапии, но и в комбинации с другими антисекреторными средствами.

При приеме внутрь указанных препаратов в зоне поврежденной слизистой оболочки образуют защитный слой, резистентный к деструктивному действию соляной кислоты и пепсина. Под этой защитной пленкой развивается репаративная регенерация.

Висмутатрикалия дицитрат(Де-нол, Вентрисол) обладает гастроцитопротективным, противовоспалительным, вяжущим, обволакивающим, антацидным и антихеликобактериальным действием, что способствует заживлению пептических язв, восстановлению защитного барьера и снижает частоту рецидивов.

На поверхности язвы в кислой среде желудка (рН < 4) с белковыми субстратами омертвевших тканей образует гликопротеин-висмутовый комплекс в виде защитной белой пенистой пленки, что служит барьером от повреждающего действия соляной кислоты, пепсина.

При его применении на 50% повышается синтез простагландинов, увеличивается образование слизи и бикарбонатов, снижается активность пепсина и пепсиногена.

Висмута трикалия дицитрат, представляющий собой соль, коллоидный висмут, угнетает жизнедеятельность Helicobacter pylori, заселяющих слизистую оболочку желудка и играет определенную роль в возникновении рецидивов болезни, коагулирует белки микробной клетки и вызывает их гибель, оказывая при этом антихеликобактериальное действие. Выпускается в упаковке — 112 тб.

, покр. обол. (120 мг). Назначают внутрь: взрослым — по 1–2 тб. 3–4 раза в сутки, за 30 мин. до еды или через 2 ч. после последнего приема пищи. Детям от 6 до 14 лет можно применение по 1 тб. 2 раза в день, запивая небольшим количеством воды. Курс лечения 28–56 дн., перерыв – 8 нед. В течение этого срока язва желудка рубцуется у 85–90% больных, а язва 12-перстной кишки – почти у 100%.
Внимание! Нельзя запивать молоком и одновременно применять антацид, т.к. он действует в кислой среде. Во время терапии не следует употреблять алкоголь.

Во избежание накопления в организме висмута, особенно при снижении выделительной функции почек, длительные курсы приема препарата не рекомендуются. При применении препарата может возникать тошнота, рвота и металлический привкус во рту.

Сукралфат (Вентер) — препарат смешенного типа действия, в желудке распадается на два активных метаболита — алюминия гидроксид и октасульфат сахарозы. Сульфатированный дисахарид взаимодействует с положительно заряженными радикалами белков некротизированной ткани, образуя хелатный комплекс в виде клейкой желтоватой массы, которая выстилает и защищает язву от повреждения.

Концентрация препарата в 7 раз увеличивается на участках, где слизистая оболочка повреждена. Выраженными антацидными свойствами не обладает, но тормозит пептическую активность желудочного сока на 30%. Сукральфат повышает также синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, улучшает желудочное слизеобразование.

Побочные эффекты развиваются редко, но могут возникать диспепсические расстройства и аллергические реакции. Поскольку в состав препарата входит гидроокись алюминия, способствует возникновению запоров. Выпускается в таблетках по 0,5 и 1,0 г. Назначается внутрь по 1 г за 30–40 мин. до еды 3 раза в день и натощак перед сном. Курс лечения 4–6 нед.

Сукральфат противопоказан детям до 4 лет, при желудочно-кишечных кровотечениях и почечной недостаточности.

СТИМУЛЯТОРЫ РЕГЕНЕРАЦИИ

Для реализации второго принципа в лечении язвенной болезни – повышения защитных свойств, улучшения репаративных процессов — назначают лекарственные средства групп, стимулирующих процессы регенерации слизистой оболочки желудка. Стимуляторы регенерации являются предшественниками пиримидиновых нуклеотидов или входят в состав нуклеиновых кислот.

Они стимулируют синтез нуклеиновых кислот, продукцию альбуминов, усиливают репаративные процессы в эпителиальной ткани, что способствует процессам регенерации слизистых оболочек. К ним относятся: Метилурацил, Пентоксил, Каливая соль оротовой кислоты и др.

препараты, которые принимают участие в синтезе белка, нуклеиновых кислот и биохимических процессах метаболизма. Препараты существенно не влияют на ферментовыделительную, кислотообразующую функции желудка, что оправдывает сочетанное применение их с другими препаратами. Назначают препараты при вялозаживающих язвах, т.к.

эффект связан с регенерирующими свойствами и нормализацией нуклеинового обмена в слизистой оболочке. При язве желудка отмечена более высокая их эффективность, чем при язве 12-перстной кишки. Метилурацил, пентоксил назначают по 1 г 3 раза в день в течение 1–1,5 мес. Калия оротат 500 мг по 1–3 тб. в 2–3 приема за час до еды или через 4 ч.

после еды, курс 20–40 дн. Детям назначается в гранулах для приготовления сиропа (в банке 30 г) или в тб. по 100 мг. Обычно препараты хорошо переносятся, иногда может возникнуть головная боль, головокружение и аллергические кожные реакции.

Репаративное, анальгезирующее и противовоспалительное действие оказывает Оксиферрискорбон натрия, лиофилизированный порошок, содержащий двух- и трехосновное железо в комплексе с натриевыми солями гулоновой и аллоксоновой кислот.

Препарат оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие, способствует рубцеванию язвы желудка и 12-перстной кишки, применяя по 30 мг. Сухой ампулированный препарат растворяют в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят глубоко внутримышечно, ежедневно в течение 20 дней в виде двух курсов с перерывом 20 дн. Терапевтический эффект Оксиферрискорбона повышают анаболические стероиды. В настоящее время его применение стало ограниченным.

Улучшению репаративных процессов способствует дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА), устраняет также дисфункцию надпочечников, проявляющуюся повышением секреции при язвенной болезни глюкокортикоидов и снижением минералокортикоидов.

При язвенной болезни препарат назначают по 2 мл 0,5%-ного масляного раствора внутримышечно 1 раз в день в течение 5–6 дн., а затем через день в той же дозе (всего 20–25 инъек. на курс).

Метилметионинсульфония хлорид(Витамин U) оказывает обезболивающий эффект и стимулирует заживление поражений слизистых оболочек. При его применении организм больного насыщается метильными группами, которые необходимы для биохимических процессов синтеза.

Участвует в метилировании гистамина, превращая его в неактивную форму, что способствует уменьшению желудочной секреции. Назначают внутрь 2 тб. 3 раза в день, курс лечения – месяц, при необходимости курс повторяют.

ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО И ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Карбеноксолон (Биорал), Ликвиритон, галеновые препараты из корня солодки и корневища аира болотного, девясила высокого усиливают слизеобразование, улучшают микроциркуляцию.

Стоит отметить отечественный препарат Ликвиритон, содержащий сумму флавоноидов из лакричного корня с адренокортикоподобной активностью.

Препарат обладает противовоспалительным, спазмолитическим и антисекреторным действием, улучшает репаративные процессы и ускоряет заживление язв; эффективен при неосложненной язвенной болезни, проявляющейся в секреторно-моторных расстройствах. Таблетки назначают внутрь по 0,1–0,2 г 3–4 раза в день за полчаса до еды.

Курс лечения 20–30 дн. Эффективными в лечении длительно плохо рубцующихся язв желудка у больных пожилого и старческого возраста оказались препараты из корней и корневищ девясила высокого.

Сырье содержит 4% эфирного масла, главной составной частью которого являются алантол, проазулен, геленин, смеси секвитерпеновых лактонов, инулин. Выпускается отечественный препарат «Алантон»по 0,1 г, содержащий сумму секвитерпеновых лактонов. Назначают по 1 тб. 3 раза в день в течение 6–8 недель.

При применении препаратов девясила снижается секреторная активность желудка и усиливается образование буферных веществ, прежде всего гликозаминогликанов; уменьшается перистальтика кишечника, но повышается желчеобразование. При применении этих препаратов в слизистой оболочке улучшается кровообращение и процессы репарации

Для улучшения репаративных процессов с успехом используют препараты: Алоэ, Солкосерил, Прополис, Мумие.

Солкосерил (безбелковый экстракт, полученный из крови теленка) способствует заживлению язвы, улучшая репаративные процессы, предохраняя ткани от гипоксии и некроза, а также благотворно влияя на кровообращение слизистой желудка.

Назначается препарат по 2 мл 2–3 раза в день до заживления язвы, а затем по 2–3 мл 1 раз в день в течение 2–3 нед. Солкосерил особенно показан лицам пожилого возраста, при сочетании язвенной болезни с ИБС, гипертонией и сахарным диабетом. При использовании его в больших дозах (до 6–8 мл в сут.) достигается максимальный эффект.

Биогенные стимуляторы — экстрат алоэ, сок каланхоэ, ФИБС, масло облепихи и шиповника — улучшают тканевую регенерацию.

Облепиховое масло, благодаря содержанию токоферолов, защищает биологические мембраны от повреждения, обладает умеренным ингибирующим влиянием на секрецию желудочного сока и ускоряет процесс заживления язв. Больным с локализацией язвы в желудке и 12-перстной кишке назначают по 1 ч.л. за 30 мин.

до еды 2–3 раза в день и на ночь. Для внутреннего применения противопоказано при воспалительных процессах в желчном пузыре, печени, поджелудочной железе и при желчнокаменной болезни.

Своевременное обращение к гастроэнтерологу и правильное назначение цитопротекторных средств позволяет больным нивелировать фазу обострения и оптимизировать фазу ремиссии.

Преферанская Н.Г.

01.09.2011

Источник: http://mosapteki.ru/material?oid=1997

Цитопротекторы: препараты, классификация и особенности

Цитопротекторы что это такое

Слышали ли вы об антигипоксантах? Это одно из направлений препаратов-цитопротекторов. Широко применимы не только при лечении заболеваний желудочно-кишечной системы, но и в кардиологии, неврологии. Мы приглашаем вас познакомиться с характеристикой данной лекарственной группы, ее классификацией, а также конкретными препаратами категории.

Что это?

Начнем с определения. Препараты-цитопротекторы – лекарства с целенаправленным и своевременным воздействием и на системные, и на локальные уровни повреждения, что вызвано развитием заболевания, цель которого – предотвращение необратимых изменений жизненных систем.

В основе этих лекарств – антигипоксическая защита клеточного кластера. Отсюда все препараты-цитопротекторы должны обладать достоинствами антигипоксантов.

Самые известные соединения группы – следующие:

  • “Креатин-фосфат”.
  • “Милдронат”.
  • “Убихинон”.
  • “Цитохром С”.
  • “Мексидол”.
  • “Триметазидин” и проч.

Сфера применения

В настоящее время широко применяются в неврологии и кардиологии. В сравнении с другими средствами считаются новыми и даже экспериментальными способами лечения.

Хоть на сегодня еще не сформирована большая доказательная база, на основе уже полученных результатов можно судить о клинической эффективности цитопротекторов, отсутствии серьезных побочных эффектов. Все это говорит о перспективности метода как в комплексной терапии, так и конкретно в лечении сердечно-сосудистых патологий.

Что такое гипоксия?

Если цитопротекторы в терапии – это средства с антигипоксическим эффектом, то для большего понимания их сущности следует разобрать само понятие “гипоксия”.

Так называется целый комплекс дисбалансов:

  • В энергетическом обмене веществ. Ацидоз и лактат-ацидоз, общий недостаток энергии клеткам.
  • В строении мембран клеток. Гидроперекиси мембранных белков и липидов, разрывы нуклеиновых кислот в толще ядрышка.
  • В рецепторных мембранных механизмах клетки. Эксайтотоксичность, потеря гомеостаза кальция, дефицит регуляции трофотропной.
  • Цитокиновое равновесие. Увеличение сочетаний провоспалительной природы цитокинов, развитие воспалительных очагов на границах повреждений.
  • Равновесие химического синтеза анти- и проапоптозных белков. Может закончиться гибелью всей клетки.

Средства должны бороться со всеми проявлениями обозначенного сочетания дисбалансов.

Требования к цитопротекторам

Существует ряд определенных требований к метаболически активным препаратам-цитопротекторам:

  • Стимуляция, “растормаживание” и иная поддержка процесса гликолиза.
  • Активация энергетических путей метаболизма, связанных с гликолизом.
  • Снижение уровня лактат-ацидоза, нефосфорилирующих категорий окисления.
  • Увеличение КПД клеточного дыхания, снижение потребностей тканей в кислороде.
  • Сохранение химических синтезов рибонуклеиновой кислоты.

Свойства современного препарата

Современный цитопротектор, в идеале, должен бороться со всеми дисфункциями, которыми чревато общее состояние гипоксии. В частности, он должен “уметь” следующее:

  • Поддерживать ряд реакций цикла Кербса и гликолиза.
  • Снижать интенсивность стресса оксидативной природы.
  • Блокировать воспалительные, адгезивные реакции.
  • Препятствовать транскрипции белков патологической группы.
  • Устранять избытки эрготропных влияний.

Представим теперь классификацию цитопротекторов – в ней выделяется девять категорий:

  • Сукцинаты, призванные увеличивать производительность гликолиза. Это “Мексидол”, “Реамберин”, “Цитофлавин”, “Мафусол” и проч.
  • Препараты, относящиеся к другим группам, но также оказывающие влияние на производительность гликолиза. Это “Изотиобарбамин”, “Амтизол”, “Гутимин”.
  • Стимуляторы ко-трансмиссии, а также гликолиза в трофотропной системе. Это “Церебролизин”, “Актовегин”.
  • Препараты, которые призваны воздействовать на холинергические системы головного мозга и ряд холотропных веществ (в свою очередь воздействующих на липидергические системы мембран клеток организма). Это “Галантамин”, “Глиатилин”.
  • Пептидергические препараты. Это “Кортексин”, “Семакс”, “Актовегин”, “Церебролизин”.
  • Препараты, что протезируют нативные комплексы дыхательных путей, а также редокс-системы. Это “Идебенон”, “Олифен”, “Убихинон”.
  • Препараты, призванные протезировать макроэргические клеточные элементы. Это “Милдронат”, “Этомоксир”, “Ранолазин”.
  • Ряд перспективных цитопротекторов, воздействующих на пока что мало изученные рецепторные комплексы.

Ряд перспективных цитопротекторов

Давайте кратко представим препараты, относящиеся к данной группе – их можно также разделить на несколько категорий:

  • Вещества, что воздействуют на глутаматэргические комплексы.
  • Вещества, влияющие на эндотелинергические системы, рецепторы последних.
  • Вещества, воздействующие на липидергические комплексы мембран клеток.
  • Вещества, призванные воздействовать на адгезивные молекулы, наблюдающиеся в локации ишемического поражения.
  • Вещества, что могут влиять на рецепторы уже внутриядерных каспаз.

Классификация по локализации фармакологического эффекта

Классификация была предложена ученым Михиным В. П. в 2011 году. По ней все цитопротекторы можно разделить на такие категории:

  • Антиоксиданты, а также митохондриальные вещества, что обладают антиоксидантным эффектом.
  • Стимуляторы гликолиза анаэробного.
  • Транспортировщики энергетического компонента в митохондрии.
  • Стимуляторы цитохромных цепей.
  • Внутримитохондриальные препараты.
  • Вещества, тормозящие окисление жирных кислот.
  • Прямые стимуляторы окисления глюкозы.

Отдельные средства-цитопротекторы

Представим более развернутый список препаратов-цитопротекторов – краткие характеристики тех средств, что сегодня популярны в отечественной медицине:

  • “Реамберин”. Один из первых сукцинатов. Отличается широким спектром действия – показан для детоксикации, усиления диуреза, восполнения гиповолемии, гемодилюции и проч. Может использоваться не только при антигипоксической, но и при дезинтоксикационной, мембранопротекторной, дезоксидантной терапии.
  • “Мафусол”. Это инфузионный антигипоксант. Натрия фумарат в его составе способен преображаться в сукцинат, что будет особенностью биотрансформаций субстратов дикарбоновой половины цикла Кербса.
  • “Цитофлавин”. Препарат обеспечивает и первичную, и вторичную цитопротекцию. Выяснено его воздействие на оксидативный, медиаторный, метаболический, гипотаксический воспалительный дисбаланс. Эффект – восстановление сенсорных, двигательных возможностей, регресс общемозговых дисфункций.
  • “Мексидол”. Отличается сравнительно быстрым антиоксидантным воздействием. Однако его антигипоксическая сила мала в сравнении, например, с “Цитофлавином”.
  • “Глиатилин”. Является прямым предшественником синтеза ацетилхолина, который считается главным трофотропным медиатором человеческого организма. Однако для действия “Глиатилина” необходима предварительная работа стимуляторов гликолиза. Сам же он способен усилить эффект от таких препаратов, как “Церебролизин”, “Актовегин”.
  • “Актовегин”. Известен своим рецепторотробным и метаболотропным влиянием на компоненты кластера клетки. Специалисты свидетельствуют, что данное вещество играет роль так называемой “метаболистической подстилки”, что помогает раскрыть действие конкурентных прямых антагонистов трофотропной системы. Терапевтическая применимость “Актовегина” очень широка на фоне его малой токсичности – возможно назначать большие дозы средства.
  • “Церебролизин”. Средство, что выдержало испытание временем. Препарат призван регулировать уровень триптофана в печени и головном мозге. Доказано, что антиоксидантное воздействие “Церебролизина” распространяется не только на клетку, но и на матрикс. Может использоваться для первичной цитонейропротекции.
  • “Убихинон”, “Цитохром С” и “Креатинфосфат”. Эти средства содержат в своем составе естественные человеческие метаболиты. Первые два препарата – компоненты дыхательной цепи, последний – “дежурный” энергетический источник.
  • “Цитохолин”. Недавно зарегистрированное средство. Является стабилизатором цикла Кеннеди – гомеостазирует липидные элементы структур клеточных мембран, сохраняя тем самым их композицию.
  • “Милдронат” и “Триметазидин”. Опосредствованные стимуляторы процессов гликолиза. Эффект их действия достигается за счет ингибирования Р-окислений жирной кислоты. Их опосредованное и многоступенчатое действие направлено, таким образом, на “растормаживание” гликолиза.

На этом закончим описание цитопротективных средств и препаратов. Перейдем к их более узкой разновидности.

Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка

В эту категорию будут относиться те лекарственные средства, которые повышают защитные свойства желудочных слизистых оболочек, их устойчивость к воздействию ульцерогенных факторов. В частности, НПВС.

Препараты-цитопротекторы в гастроэнтерологии:

  • Синтетические альтернативы простагландинов. Мы разберем самый популярный – “Мизопростол”.
  • “Сукральфат”.
  • Препараты висмута. Противоязвенный эффект данных лекарств в современности связывают уже с антигеликобактерной активностью.

Теперь перейдем к конкретным средствам.

“Мизопростол”

Чем выделяются данные цитопротекторы в лечении язвенной болезни желудка? “Мизопростол” известен следующим:

  • Стимуляция выработки гликопротеинов защитной желудочной слизи.
  • Улучшение кровообращения в органе.
  • Увеличение бикарбонатной секреции.
  • Высокая антисекреторная активность. Что это значит? “Мизопростол” подавляет и стимулированную, и базальную выработку железами соляной кислоты.

Препарат считается достаточно эффективным при обострениях язвы желудка и 12-перстной кишки. При дуоденальных язвах заживление отмечается у 76-85% больных через четыре недели, при язвах желудка – у 51-62% через восемь недель.

Главные показания к применению – профилактика и терапия гастродуоденальных язвенных и эрозивных повреждений, что вызываются нестероидными противовоспалительными лекарствами. Отсюда “Мизопростол” часто назначают для заживления медикаментозных язв, исчезновения которых он помогает достигнуть без отмены НПВС.

Побочные эффекты от медикаментозного лечения цитопротекторами:

  • Схваткообразные ощущение в животе.
  • Диспептического рода расстройства.
  • Диарея, вызванная усилением перистальтики кишечника.
  • Кожные высыпания.
  • Кровянистые выделения из влагалища у женщин (поэтому применяется спустя два-три дня после менструации).
  • Боли внизу живота.

“Мизопростол” противопоказан беременным женщинам.

“Сукральфат”

Прочие торговые названия – “Сукрафил”, “Вентер”, “Сукрамал”, “Алсукрал”. Является алюминиевой основной солью сульфата сахарозы. Вещество нерастворимо в воде, при пероральном приеме практически не всасывается ЖКТ.

Доказано, что частота рубцевания язв 12-перстной кишки и желудка на фоне приема средства достигает 70-80%. В настоящее время он уже не применяется в рамках курсового лечения при обострении язвенных заболеваний. Сегодня основное поле его применения – терапия гастродуоденальных язв, что являются следствием приема медикаментов с ульцерогенными свойствами.

“Сукральфат” используется также для профилактики стрессовых кровотечений у пациентов с ожогами, травмами, эрозивных, язвенных поражений ЖКТ, вызванных злоупотреблением острой пищей, алкогольными напитками. Отдельное показание – гиперфосфатемия у пациентов, находящихся на диализе.

Основные побочные эффекты следующие:

  • Крапивница.
  • Головокружение.
  • Запоры.

С осторожностью назначается больным с зафиксированной почечной недостаточностью.

Цитопротекторы – относительно молодая группа препаратов. Однако мы видим ее многочисленность, широкий спектр применения, доказанную результативность использования.

Источник: https://FB.ru/article/388745/tsitoprotektoryi-preparatyi-klassifikatsiya-i-osobennosti

Яковенко А.В., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. и др. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2006. – №2. – с.1–4

Цитопротекторы что это такое

А.В. Яковенко, П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова, А.С. Прянишникова, А.Н. Иванов, М.А. Алдиярова, И.П. Солуянова, В.А. Анашкин, И.В. Оприщенко

Российский государственный медицинский университет, Москва

Слизистая оболочка желудка (СОЖ) постоянно подвергается воздействию экзогенных и эндогенных агрессивных субстанций, в связи с чем она обладает целым рядом взаимосвязанных цитопротективных механизмов, предупреждающих ее повреждение [5, 7]. Агрессивные факторы подразделяются на экзогенные и эндогенные, а также на внутрипросветные и гематогенные. К основным внутрипросветным эндогенным повреждающим субстанциям, с которыми слизистая оболочка желудка контактирует постоянно, относятся соляная кислота, пепсин и забрасываемые в желудок желчь и панкреатические ферменты. Экзогенные внутрипросветные факторы поступают в желудок периодически, в различных сочетаниях и количествах. К ним относятся бактерии, в первую очередь Helicobacter pylori (HP), вирусы, этанол, лекарственные препараты (НПВП, кортикостероиды, цитостатики и др.), пищевые компоненты (специи), а также термические характеристики принимаемых продуктов. К гематогенным эндогенным повреждающим факторам относятся провоспалительные и вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов в организме (мочевина, мочевая кислота и др.), а также ряд экзогенных повреждающих субстанций: вирусы, бактерии и их токсины, лекарства, химические субстанции, соли тяжелых металлов и др., поступающие в организм, минуя желудочно-кишечный тракт. Под влиянием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков в слизистой оболочке желудка нарушаются метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических субстратов, оказывающих тканевой деструктивный эффект. Основными механизмами действия повреждающих слизистую оболочку желудка агентов являются [1, 7]: 1) падение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия, способствующего обратной диффузии водородных ионов в слизистую оболочку желудка; 2) деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия слизистой оболочки желудка; 3) индукция синтеза провоспалительных субстанций в слизистую оболочку желудка; 4) блокада продукции противовоспалительных тканевых простагландинов и АТФ; 5) активация тканевых фосфолипаз; 6) активация перекисного окисления липидов в эпителии слизистой оболочки желудка; 7) нарушение кровотока и сосудистой проницаемости в слизистой оболочке желудка. При этом механизмы повреждения слизистой оболочки желудка при воздействии различных факторов агрессии нередко суммируются и в то же время имеют определенные различия (табл. 1).

Механизмы действияОсновные повреждающие факторы
H+HПВПжелчные
кислоты
этанолHPпепсин
Падение трансмембранного потенциала, обратная диффузия H++++++
Прямое повреждение эпителия слизистой оболочки желудка+
Индукция синтеза провоспалительных субстанций++
Снижение синтеза тканевых простагландинов, АТФ++
Активация тканевых фосфолипаз++
Активация перекисного окисления липидов+++
Нарушение сосудистой проницаемости+++
Снижение кровотока слизистой оболочки желудка+
Деградация защитной слизи+++++
Повреждение поверхностного эпителия слизистой оболочки желудка++++++
Нарушение процессов регенерации эпителия слизистой оболочки желудка+++++

Желудочная цитопротекция включает большой спектр внутрипросветных и тканевых механизмов, взаимодействие которых обеспечивает целостность слизистой оболочки желудка и её устойчивость к факторам агрессии. Протективные механизмы слизистой оболочки желудка находятся в тесном взаимодействии и регулируются нервными и гуморальными механизмами с участием нейропептидов и вазоактивных медиаторов [5].

Слизистый протективный барьер желудка имеет три линии защиты [3]. Первая линия включает слизь, желудочную и дуоденальную секрецию бикарбонатов, гидрофобную поверхность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Слизь представляет собой водонерастворимый гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, тесно прилегающих к поверхности эпителиальных клеток. В состав ее входят IgA, лизоцим, лактоферрин и другие компоненты.

Слой слизи защищает слизистую оболочку желудка от физических и химических воздействий, от действия соляной кислоты и пепсина, бактерий, вирусов и их токсинов. Секреция бикарбонатов уменьшает агрессивные свойства соляной кислоты и повышает уровень рН защитного слоя слизи.

Вторую линию защиты слизистой оболочки желудка составляет эпителиальный барьер. Апикальные поверхности покровного желудочного эпителия и межклеточные соединения чрезвычайно устойчивы к обратной диффузии H+ благодаря наличию на их базолатеральных поверхностях двух транспортных систем, удаляющих водородные ионы из СОЖ. Целостность данного барьера регулируется эндогенными факторами роста, одним из которых является трансформирующий фактор роста – a. Данный барьер нарушается в первую очередь при развитии воспалительного процесса в слизистой оболочки желудка, ассоциированного с персистенцией HP. В состав данного барьера входят тканевые субстанции, содержащие сульфгидрильные группы (глютатион- и тиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественными антиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода, включая и экзогенные, поступающие со слюной и пищей. Определенная роль в поддержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного и адаптационного иммунитета (Toll-подобные рецепторы, антибактериальные пептиды, a- и b-дефенсины, IgA и др.), которые обеспечивают устойчивость слизистой оболочки желудка к внедрению патогенных бактерий, вирусов и их токсинов [5]. Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует удалению H+, обеспечивает энергией метаболические процессы, поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в слизистой оболочки желудка. Схема функционирования протективных и репаративных механизмов слизистой оболочки желудка представлена на рис. 1.

Рис. 1. Защитные и репаративные механизмы слизистой оболочки желудка

Для восстановления защитных свойств слизистой оболочки желудка используются цитопротекторы.

Последние включают группы лекарственных средств с различными механизмами действия, которые стабилизируют защитные свойства слизи за счет снижения факторов агрессии и/или повышения факторов защиты; способствуют заживлению эрозий и язв; восстанавливают структуру и функцию эпителия желудочно-кишечного тракта.

Основными цитопротекторами, которые используются в клинической практике, являются препараты висмута (висмута трикалия дицитрат – де-нол), сукральфат, мизопростол, пентоксифиллин [4].

Кроме того, опосредованным цитопротективным эффектом обладают также препараты, снижающие кислотную продукцию (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов гистамина), алюминийсодержащие антациды, донаторы сульфгидрильных групп (s-адеметионин, барбитураты, тиопентал и др.), а также восстанавливающие тканевой кровоток.

Механизмы действия основных цитопротекторов представлены в табл. 2 [2, 6, 7].

Таблица 2. Механизмы действия цитопротекторов слизистой оболочки желудка

Механизм действияПрепараты
де-нолсукральфатмизопростолпентокси-
филлин
Повышение синтеза слизи и бикарбонатов+
Повышение синтеза простагландинов+++
Антиоксидантный эффект++
Снижение содержания провоспалительных цитокинов+++
Снижение активности пепсина+
Связывание желчных кислот±+
Связывание с белками в зоне воспаления и некроза++
Улучшение микроциркуляции в слизистой оболочке+++
Повышение содержания эпидермального фактора роста+
Ингибирование NO синтетазы и адгезии бактерий+– 

Анализ представленных в табл. 2 данных показал, что препараты висмута обладают наиболее широким спектром механизмов цитопротекции. Так, назначение де-нола приводит к снижению продукции и активности пепсина. Препарат селективно связывается с белками дна язвы и создает защитный слой – барьер для диффузии H+, препятствующий повреждению области слизистой оболочки желудка, лишенной защитного эпителиального покрова. Де-нол стимулирует локальный синтез простагландинов в слизистой оболочки желудка, увеличивает секрецию слизи и гидрокарбонатов; усиливает кровоток в слизистой оболочки желудка, подавляет продукцию цитокинов клетками воспалительного инфильтрата; обеспечивает реконструкцию экстрацеллюлярного матрикса и полноценный ангиогенез, а также усиливает репаративный эффект, опосредованный эпидермальным фактором роста [2, 4].

Основными показаниями к назначению цитопротекторов являются заболевания желудка, сопровождающиеся структурными нарушениями слизистой оболочки желудка (язвенная болезнь, гастриты, мукозиты и др.).

В ряде случаев данные препараты назначаются также для профилактики повреждения слизистой оболочки желудка (при приеме ульцерогенных средств, стрессовых состояниях и др.).

Выбор цитопротектора и схемы его назначения зависят от этиологии и ведущих звеньев патогенеза патологического процесса в желудке. Ориентировочный подход к выбору препарата – цитопротектора – представлен в табл. 3.

 Таблица 3

Заболевания ЖКТПрепарат выбора
де-нолсукральфатмизопростолпентокси-
филлин
Язвенная болезнь, ассоциированная с НР+±
Хронический гастрит, ассоциированный с НР+±
Гастропатии, обусловленные приемом:
НПВП++
алкоголя+++
цитостатиков++
Стрессовые язвы+++
Рефлюкс-гастрит+
Мукозиты, связанные с приемом цитостатиков+±±
Инфекционная диарея+

 Как следует из приведенных в табл. 3 данных, де-нол является универсальным цитопротектором, который может быть использован практически при всех этиопатогенетических вариантах воспалительно-деструктивных поражений слизистой оболочки пищеварительного тракта [2].

Общепринятые схемы терапии цитопротекторами: 1. препараты висмута (висмута трикалия дицитрат – де-нол), 120 мг 4 раза в день, 2-4 недели; 2. сукральфат, 1,0 г 4 раза в день, 2-4 нед; 3. мизопростол, 200 мкг 4 раза в день, 4-8 нед; 4. пентоксифиллин, 400 мг 3 раза в день, 4 нед.

Цитопротекторы могут включаться в схемы лечения основного заболевания, а в ряде случаев – назначаться в виде монотерапии. При их рациональном использовании существенно повышается эффективность лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hunt, R.Н. Hellcobacter pylori. Basic mechanisms to clinical сиге 2000 / R.Н. Hunt, G.N.J. Tytgat. – Kluwer Academic Publishers, 2000. – 689 р. 2. Lambert, J.R., Pharmacology of colloidal bismuth subcitrate (De-Nol) and use in non – ulcer dyspepsia / JR Lambert, McLean // Hellcobacter pylori in peptic ulceration and gastritis; eds. В.J. Marshall, R.W. МсCallum, R.L. Guerrant.

– Oxfotd, London, Edinburgh, Melbourne: Blackwell Scientific Publications, 1991. P. 201-209. 3. Powell D.W. Physiological concepts of epithelial barriers / D.W. Powell // Ed. А. Allen. 4. Mechanisms of mucosal protection in the upper gastrointestinal tract. – New York: Raven Press, 1984. P. 1-6. 5. Prichard P. Drags for the GUT / P. Prichard, R. Walt, R.

Chapman // А practical guide to gastrointestinal and liver therapy. – London, Philadelphia, Toronto, Sydney; WB Saunders company limited, 1998. – 443 р. 6. Rose, S. Gastrointestinal and Hepatobiliary patnophysiology / S. Rose. – Madison; Fence Greek Publishing LLC, 1998. – 475 р. 7. Tarnawski F. Cellular and molecular mechanisms of ulcer healing.

Is quality of mucosal scar affected by treatment? / F. Tarnawski, К. Таnue, А.М. Santos et al // Scand. J. GastroenteroL 1995. Suppl. 210. Vol. 9. 8. Whittle, BJR. Protective mechanisms of the gastric mucosa / В.J.R. Whittle // The stomach; eds. S. Gustavsson, D. Кumar, D.Y. Graham. – Edinburgh, London, Madrid: Churchill Livingstone, 1992. P. 81-101.

Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата.

Яковенко А.В., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С., Иванов А.Н., Алдиярова М.А., Солуянова И.П., Анашкин В.А., Оприщенко И.В. Российский государственный медицинский университет, Москва.

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006, №2, с.1-4.

Источник: https://www.GastroScan.ru/literature/authors/1667

МедПрофилактика
Добавить комментарий